Desejada, disputada e tomada, desde os tempos mais remotos, por vários povos, a urbe conheceu diversas designações: Scallabis, na sua fundação; Praesidium Julium com a dominação romana; Sancta Irene (ou Iria) com a soberania visigótica; Shantarin sob a ocupação muçulmana; e Santarém após a reconquista por D. Afonso Henriques (1147).
A sua fundação, reporta-nos à mitologia greco-romana e cristã, reconhecendo-se nos nomes de Habis e de Irene, as suas origens míticas.
Os primeiros vestígios documentados da ocupação humana de Santarém remontam ao século VIII a..C.. A população do povoado, de provável origem Túrdula, teria colaborado com os colonizadores romanos, quando estes aportaram à cidade em 138 a. C. e a designaram como Scallabis. Durante este período a urbe tornou-se no principal entreposto comercial do médio Tejo e num dos mais importantes centros administrativos da província Lusitânia.
Nos quatro séculos de ocupação islâmica que se seguiram, a urbe viu renascer o seu papel estratégico-militar, mas também cultural e artístico, tendo aqui vivido alguns dos mais importantes poetas e trovadores do mundo árabe.
No contexto da lógica do povoamento, promovido pelos monarcas Lioneses para os territórios conquistados ao Islão, o Rei Afonso VI de Leão conceder-lhe-á o seu primeiro foral em 1095. Reconquistada, em 1147, por D. Afonso Henriques, teve novo foral, concedido por este Rei em 1179, com o objetivo de regularizar as realidades concelhias introduzidas no quadro da reconquista e sustentar a presença portuguesa na Vila.
Durante os séculos XIV e XV, Santarém vive um período áureo da sua existência. Residência real dos Reis da primeira dinastia e “cabeça” do reino no tempo de Afonso IV, nela se reuniram as Cortes com alguma assiduidade, sobretudo até aos finais do séc. XV. O ambiente palaciano que aqui se vivia emprestou-lhe uma notoriedade cultural relevante, nela se concentrando importantes trovadores e jograis, alguns naturais de Santarém.
Nos alvores da Idade Moderna, a morte do infante D. Afonso, filho do Rei D. João II, em Alfange (1491), marca o fim da presença assídua da Corte em Santarém. Doravante as deslocações à Vila serão mais esporádicas e sazonais, marcadas agora pela presença em montarias e serões palacianos ou no novo Paço Real em Almeirim.
No Século XVI, encontram-se ou relacionam-se com Santarém grandes vultos da ciência náutica, das artes e das letras, como Pedro Álvares Cabral (Descobridor do Brasil), Luís de Camões (Poeta Lírico), Fernão Lopes Castanheda (Historiador dos Descobrimentos), e Martim Afonso de Melo (1º europeu que chegou à China por mar).
O Terramoto de 1755 destruiu grande parte do património mais notável da Vila, em particular igrejas e conventos, o que obrigou a um esforço considerável de recuperação por parte do Estado pombalino.
